像人类一样，细菌有多种免疫系统来抵御病毒等病原体。这些免疫系统通常降解病原体的DNA以使其变得无害。在一项新的研究中，来自荷兰瓦赫宁根大学和代尔夫特理工大学的研究人员在细菌中发现一种全新的利用一种不同机制来中和入侵者的免疫系统。相关研究结果于2022年4月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Short prokaryotic Argonaute systems trigger cell death upon detection of invading DNA”。论文通讯作者为瓦赫宁根大学生物化学实验室助理教授Daan Swarts。

     在我们的身体深处，一场持续的军备竞赛正在进行中。一方面，病毒不断寻找新的方法来渗透我们的细胞，另一方面，我们的身体不断想出更好的防御机制来消除这些病毒。这就是疾病和健康通常保持平衡的方式。细菌及其致病的“入侵者”---细菌病毒（即噬菌体）和质粒---之间也进行着同样的军备竞赛。
 
     在这项新的研究中，Swarts研究团队描述了这场军备竞赛中的一种新的防御机制。他们证实一种新型的细菌“Argonaute蛋白”在检测到入侵的DNA后，故意分解所有名为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的分子。

     彻底关闭细胞

     Argonaute蛋白出现在植物和人类等真核生物中，但也出现在细菌等原核生物中。这些Argonaute蛋白在经单链“向导RNA（gRNA）”或“向导DNA（gDNA）”重新编程后寻找具有互补序列的入侵RNA或DNA。在大多数情况下，入侵的RNA或DNA会被切割成较小的、无害的片段，从而受到破坏。这使得真核生物Argonaute蛋白可以介导RNA干扰，较长的原核生物Argonaute蛋白可以干扰入侵的核酸。但是自然界中也存在系统进化树上不同的短原核生物Argonaute蛋白，它们的功能和机制仍然知之甚少。

     在这项新的研究中，这些作者发现短原核生物Argonaute与其相关的TIR-APAZ蛋白形成了SPARTA异源二聚体复合物。尽管这项新研究中的SPARTA也使用了gRNA，但它通过一种根本不同的方法进行防御：在检测到入侵的DNA后，它通过分解NAD+完全关闭了遭受入侵的细胞。

     一旦gRNA介导的靶DNA结合后，4个SPARTA异源二聚体形成寡聚体。在这种寡聚体中，TIR结构域介导的NAD（P）酶活性被释放出来。当在大肠杆菌中表达时，SPARTA在高转录的多拷贝质粒DNA的存在下被激活，通过NAD(P)+耗竭导致遭受质粒入侵的细菌细胞死亡。这导致从细菌培养物中去除质粒侵入的细菌细胞。此外，这些作者发现SPARTA经重新利用后用于DNA序列的可编程检测。

     这项研究确定了SPARTA是一种原核生物免疫系统，在gRNA引导下检测到入侵的DNA后降低遭受入侵的细胞的生存能力。

     遭受入侵的细胞死亡

     NAD+分子在细胞代谢中具有关键功能，并保持众所周知的引擎运转，使细胞继续存在。Swarts解释说，“没有NAD+，细胞最终会死亡。这听起来可能是矛盾的，但这正是要发生的事情。通过让遭受入侵的细胞死亡，入侵者不能增殖或传播到邻近的细菌。遭受入侵的细菌细胞‘牺牲’掉，以拯救其他健康的细胞。”

     先进的细菌

     在不同种类的细菌中都发现了这种免疫系统。Swarts对这些单细胞生物拥有如此复杂的防御机制并不感到惊讶。他说，“人们常常低估了细菌的能力。不管细菌有多小，它们的免疫系统已经进化了数百万年，变得越来越先进。它们必须如此，因为病毒往往也非常复杂。在未来，我们也许能够利用这种遗传工具检测人体中的疾病。”

     Swarts团队进行这项研究主要是出于了解Argonaute蛋白机制的科学愿望。然而，Swarts认为，从长远来看，这些新的见解也将有实际应用。比如，他们证实了细菌的这种免疫系统可以被分离出来，随后用选择的gRNA加以重新编程。由于NAD+降解可以很容易地被检测到，这种细菌Argonaute蛋白可以根据指令识别特定的DNA序列。Swarts展望道，“在未来，我们也许能够利用这种遗传工具检测人体中的疾病。但我们还没有到那一步。就目前而言，我们是被一种基本的好奇心所驱使。”